Een verrassende hoeveelheid medisch onderzoek wordt niet openbaar gemaakt. Dat is gevaarlijk.

Dan Kitwood / Staf

Dit verhaal maakt deel uit van een groep verhalen genaamd Het grote idee

Meningen van externe bijdragers en analyse van de belangrijkste kwesties in politiek, wetenschap en cultuur.

Wanneer de resultaten van klinische onderzoeken niet openbaar worden gemaakt, kunnen de gevolgen gevaarlijk zijn - en mogelijk dodelijk.

Neem het geval van het antidepressivum Paxil, geproduceerd door het geneesmiddelenbedrijf SmithKline Beecham (nu onderdeel van GlaxoSmithKline). GSK kreeg in 1999 goedkeuring van de FDA voor de behandeling van depressie bij volwassenen, maar niet bij tieners. Dat betekende dat hoewel artsen het medicijn aan adolescenten konden voorschrijven - een zogenaamd off-label recept - GSK het medicijn voor dat doel niet bij artsen kon promoten.



Maar het bedrijf deed precies dat, volgens strafrechtelijk en civiel klachten ingediend door het ministerie van Justitie en een pak door de toenmalige procureur-generaal Eliot Spitzer van New York. Bovendien, zo beweerde het ministerie van Justitie, gaf GSK selectief en misleidend informatie vrij over drie onderzoeken die het naar het medicijn had uitgevoerd: het huurde een adviesbureau in om een ​​tijdschriftartikel te schrijven waarin het bewijs uit een onderzoek naar voren kwam dat het medicijn beter werkte als een behandeling voor pediatrische depressie dan een placebo, bagatelliseerde (beter) bewijs uit hetzelfde onderzoek dat dit niet het geval was, en verzachtte de bijwerkingen.

Deze bijwerkingen omvatten zelfmoordgedachten en -acties.

Het begroef twee andere onderzoeken, merkte het ministerie van Justitie op, waarin Paxil geen werkzaamheid had aangetoond bij de behandeling van depressie.

Uiteindelijk betaalde GSK de Amerikaanse regering $ 3 miljard aan boetes voor illegale en misleidende promotie van Paxil en andere drugs, en in 2004 eist de FDA dat fabrikanten een black box-waarschuwingsetiket op Paxil en andere antidepressiva aanbrengen over de mogelijke risico's van verhoogde zelfmoordgedachten en -acties bij gebruik bij kinderen en tieners.

In 2015 onderzoekers gepubliceerd een tweede blik op de gegevens en klinische onderzoeksrapporten die ten grondslag liggen aan het onderzoek waarop GSK had vertrouwd om het gebruik van Paxil bij adolescenten te promoten. Ze bevestigden dat het medicijn in deze studie niet effectief en onveilig was. Dit maakte deel uit van een veel groter probleem dat drugsonderzoek teisterde, zeiden ze: er is een gebrek aan toegang tot gegevens van de meeste klinische gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, waardoor het moeilijk is om vooringenomen rapportage te detecteren.

Je zou kunnen denken dat een crisis van die omvang, met zelfmoord onder tieners en miljarden dollars, het wetenschappelijke establishment ertoe zou aanzetten ervoor te zorgen dat de resultaten van alle klinische onderzoeken openbaar worden gemaakt. Maar het gebeurde niet. Ondanks publieke campagnes en zelfs wettelijke vereisten, rapporteren veel klinische onderzoeken de resultaten nog steeds te laat of helemaal niet. Wat zal, als er al iets is, onderzoekers - en universiteiten en farmaceutische bedrijven - aansporen om te handelen?

Het probleem dat hier op het spel staat, is niet het goedkeuringsproces van de FDA. De FDA laat medicijnfabrikanten een intensief aanvraagproces doorlopen voordat zij nieuwe medicijnen of medische hulpmiddelen veilig en effectief acht. Wanneer farmaceutische bedrijven FDA-goedkeuring zoeken voor een medicijn of apparaat, mogen ze niet kiezen welke resultaten ze rapporteren. Het bureau vereist dat bedrijven plannen indienen waarin alle onderzoeken worden geschetst die ze ter goedkeuring zullen indienen, en de onderzoeksresultaten nauwkeurig onderzoeken (zelfs een eigen statistische beoordeling uitvoeren). Maar de FDA zorgt er niet voor dat al die onderzoeksresultaten ook openbaar worden gemaakt .

Dat betekent dat artsen en onderzoekers die proberen een volledig beeld te krijgen van de effecten van een medicijn, pech hebben.

moeite hebben met het vinden van een baan

Tijdens de juridische strijd van Paxil was er nog geen wet in de Verenigde Staten die vereiste dat klinische proeven hun resultaten openbaar delen. Wat opmerkelijk is, is dat er vandaag is zo'n wet, maar onderzoekers en bedrijven negeren het vaak.

Sommige onderzoekers delen hun onderzoeksresultaten via tijdschriftpublicaties. Echter, één synthese van studies over het gevonden onderwerp dat een kwart tot de helft van de klinische onderzoeken nooit wordt gepubliceerd - of pas jaren nadat de onderzoeken zijn beëindigd. In datzelfde rapport, uit 2012, bleek uit nieuw onderzoek dat: ongeveer de helft van alle door de National Institutes of Health gefinancierde onderzoeken bleef ongepubliceerd 30 maanden na het einde van een proef (hoewel 68 procent uiteindelijk op een gegeven moment werd gepubliceerd). De redenen voor vertragingen en niet-publicatie variëren, van het gebrek aan interesse van onderzoekers in het rapporteren van negatieve resultaten - het beruchte dossierladeprobleem - tot beperkingen op de tijd van onderzoekers .

Vooruitgang op het gebied van transparantiewetgeving

De beweging voor onderzoekstransparantie wint aan kracht, maar kan nog steeds geen overwinning uitroepen. Een federale eis uit 1997 verplichtte onderzoekers om sommige onderzoeken in een openbare database te registreren (die met betrekking tot ernstige of levensbedreigende ziekten). Vervolgens in 2005 , een vereniging van medische tijdschriften begon te eisen dat elk onderzoek dat in een van hun publicaties is gepubliceerd, wordt geregistreerd in een online database voordat de eerste patiënt wordt ingeschreven. Dat gaf geen garantie resultaten zou openbaar worden gemaakt, maar het was in ieder geval een stimulans voor onderzoekers om enige informatie over de proef beschikbaar te stellen.

Een paar jaar later vond een nog grotere verschuiving plaats. congres geslaagd voor FDA Wijzigingswet van 2007, die vereiste dat toepasselijke klinische proeven de resultaten binnen één jaar na voltooiing van de proef registreren en openbaar rapporteren. (De vereiste sloot sommige onderzoeken uit, zoals fase 1-onderzoeken naar de veiligheid van geneesmiddelen in tegenstelling tot de werkzaamheid.) ClinicalTrials.gov , gerund door de National Library of Medicine, was in 2000 begonnen met het plaatsen van algemene informatie over proeven – zodat zieke mensen zich bijvoorbeeld konden aanmelden – maar nu werd de plaats waar die resultaten zijn geplaatst. En de wet bevatte een boete: wie zich niet op tijd meldt, kan een boete krijgen tot $ 10.000 per dag.

kun je van minimumloon leven?

Maar bijna tien jaar later is het duidelijk dat veel onderzoekers en instellingen de wet in feite negeren. Ze melden onderzoeken te laat of helemaal niet, maar de FDA moet nog een boete opleggen. Een onderzoek door de gezondheidsjournalistieke organisatie STAT, gepubliceerd in december 2015, keek naar ongeveer 9.000 onderzoeken in 98 instellingen, van 2008 tot 2015. Van de onderzoeken die de FDA verplichtte om hun resultaten te rapporteren, werd 74 procent van de industriële onderzoeken niet gerapporteerd of gerapporteerd laat. Het cijfer, misschien verrassend, was nog erger voor academische instellingen: 90 procent te laat of niet gemeld.

Door STAT's berekening , als de FDA de wet had gehandhaafd met behulp van de boete van $ 10.000 per dag, had het sinds 2008 meer dan $ 25 miljard kunnen incasseren, waardoor het bureau meerdere keren is gefinancierd.

En de strekking van de conclusies van STAT is geweest herhaald door andere onderzoeken. (Na de Paxil-aflevering heeft GSK van zijn kant de resultaten van de proef op de website van het bedrijf geplaatst; het doet het ook beter dan veel andere bedrijven en instellingen in verschillende recente transparantiescorecards.)

Een medische cultuur die te comfortabel is met niet-publiceren en niet-rapporteren

Waarom heeft de FDA de wet van 2007 op het publiceren van resultaten niet gehandhaafd en waarom heeft ze geen financiële sancties opgelegd?

Een van de redenen, volgens verschillende van degenen met wie ik sprak, waaronder Deborah Zarin, directeur van ClinicalTrials.gov, is dat de wet van 2007 onduidelijkheid bevatte over enkele van de vereisten, waaronder welke processen waren onderworpen aan de wet? .

Jennifer Miller, oprichter van Bio-ethiek internationaal , is het ermee eens dat sommige onderzoekers, in ieder geval tot zeer recent, onzeker waren over de vraag of de wet van 2007 van toepassing was op hun proces. De taal die in de wet wordt gebruikt om toepasselijke onderzoeken te beschrijven, omvatte de uitdrukking gecontroleerde klinische onderzoeken, en er was enige onzekerheid over welke onderzoeken als gecontroleerd zouden gelden. Hoe kun je boetes opleggen aan een dubbelzinnige wet? zei Molenaar.

Onderzoekers die ik sprak, benadrukten echter dat de resultaten van klinische proeven niet alleen een juridische kwestie zijn: het is ook een ethische kwestie. Moet het rapporteren van resultaten, ongeacht de wet, geen deel uitmaken van de cultuur van het doen van klinische proeven?

Als dat zo is, is er een probleem met de huidige cultuur. Onderzoekers worden in de eerste plaats beloond voor het publiceren van zoveel mogelijk in de hoogst gerangschikte tijdschriften, zegt Joseph Ross, een universitair hoofddocent geneeskunde aan Yale en een universitair hoofdredacteur bij JAMA Interne Geneeskunde . Er is geen duidelijke prikkel voor onderzoekers om een ​​lid van hun personeel alles te laten doen wat ClinicalTrials.gov vereist. Het wordt gedeprioriteerd omdat het een aanzienlijke hoeveelheid werk is en onderzoekers het niet bovenaan hun lijst plaatsen.

Concurrentie kan een rol spelen. Iemand die een proef uitvoert, denkt misschien: mijn concurrent heeft soortgelijke moleculen in de pijplijn, waarom zou ik ze vertellen waarom het is mislukt, zodat ze er geen geld in pompen? zegt Tomasz Sablinski, mede-oprichter van het medicijnontwikkelingsbedrijf Transparantie Life Sciences , die eerder bij het farmaceutische bedrijf Novartis werkte.

Hoe de normen veranderen, zodat er een intern commitment is om resultaten van onderzoekers en instellingen te rapporteren? Steven Goodman, een associate dean en professor in de geneeskunde aan Stanford, merkt op dat het belangrijk zal zijn voor instellingen om onderzoekers te informeren over het rapporteren van resultaten en om te betalen voor personeelsondersteuning.

AllTrials , een non-profitorganisatie opgericht door arts en publieke intellectueel Ben Goldacre, nam de missie op zich om aan te dringen op transparantie van klinische proeven. AllTrials, dat begon in het VK en ook een campagne in de VS, vindt dat de wetten niet ver genoeg gaan: geen van de voorschriften voor de rapportage van klinische proeven vereist het delen van resultaten met terugwerkende kracht (dat wil zeggen, voordat de wetten worden aangenomen), waardoor veel resultaten voor reeds goedgekeurde geneesmiddelen niet worden gerapporteerd.

Goldacre werkte ook samen met een webontwikkelaar en wetenschapper, Anna Powell-Smith, om de automatisch bijgewerkte Trials-tracker . De tracker scant ClinicalTrials.gov en PubMed om vast te stellen hoeveel klinische onderzoeken zijn gemeld door bedrijven en instellingen met 30 klinische onderzoeken of meer. Na vele jaren aan transparantie te hebben gewerkt, gelooft Goldacre dat naming and shaming het belangrijkste is dat echt de aandacht zal trekken van degenen die hun proces niet hebben gemeld.

schoonheid en het beest 2017 belle jurk

Het momentum lijkt toe te nemen, hoewel de inzet van de regering-Trump voor de zaak onzeker blijft. In september 2016 heeft Health and Human Services, dat toezicht houdt op de FDA, een 'laatste regel' verduidelijking en uitbreiding van de vereisten van de wet van 2007: It specificeert wat onder andere bedoeld werd met gecontroleerde klinische onderzoeken. (Alle interventionele onderzoeken met vooraf gespecificeerde uitkomstmaten.) De regel breidt ook de reikwijdte van de vereiste uit om resultaten op te nemen van bepaalde onderzoeken met nieuwe medicijnen en apparaten die nog niet zijn goedgekeurd door de FDA.

De National Institutes of Health (NIH) kondigden ook een: beleid in september 2016 waarbij alle ontvangers van subsidies hun resultaten van klinische proeven openbaar moesten maken. Het NIH-beleid en de HHS-eindregel zijn op 18 januari in werking getreden. Zullen de organisaties de druk opvoeren om de wet na te leven, en zullen onderzoekers deze verplichting serieus nemen? Het is te vroeg om te zeggen.

De verplichting om deelnemers te onderzoeken

Een reden om je zorgen te maken of de resultaten van klinische onderzoeken worden gedeeld, is dat honderdduizenden patiënten zichzelf op het spel hebben gezet als onderzoekssubjecten. We zijn het aan hen verplicht om de informatie die hun deelname mogelijk maakte niet in een dossierlade te laten belanden.

Als we een pact hebben gesloten met een persoon om aan dit experiment deel te nemen, dan hebben we een ethische en wetenschappelijke verplichting om de resultaten beschikbaar te hebben, wat er ook is gebeurd, zei Stanford's Goodman.

Iedereen die een klinische proef uitvoert, moet zijn resultaten rapporteren, ongeacht de uitkomst. Het is de wet, en het is verleden tijd dat het werd gevolgd. Als onderzoekers dat niet doen, moeten we daar vroeg en vaak op wijzen - in het belang van de volksgezondheid.

Stephanie Wykstra is een freelance schrijver en adviseur met een focus op onderzoekstransparantie. Ze heeft onlangs gewerkt met non-profitorganisaties, waaronder AllTrials USA en Robert Wood Johnson Foundation. Twitter: @Swykstr .


The Big Idea is de thuisbasis van Vox voor slimme discussies over de belangrijkste kwesties en ideeën in politiek, wetenschap en cultuur - meestal door externe bijdragers. Als je een idee hebt voor een stuk, pitch ons dan op thebigidea@vox.com.