De vreemde kracht van het placebo-effect, uitgelegd

Ja, het placebo-effect zit helemaal in je hoofd. En het is echt.

Javier Zarracina / Vox

In de afgelopen jaren merkten artsen een verbijsterende trend op: er kwamen steeds minder nieuwe pijnstillers door dubbelblinde placebocontroleonderzoeken, de gouden standaard voor het testen van de effectiviteit van een medicijn.

In deze onderzoeken weten noch artsen noch patiënten wie het actieve medicijn gebruikt en wie een inerte pil slikt. Aan het einde van de proef worden de twee groepen vergeleken. Als degenen die het medicijn daadwerkelijk hebben ingenomen een significant grotere verbetering rapporteren dan degenen die een placebo gebruiken, dan is het de moeite waard om voor te schrijven.



Toen onderzoekers de klinische proeven met pijnmedicijnen nauwkeurig gingen bekijken, ontdekten ze dat in 1996 gemiddeld 27 procent van de patiënten pijnvermindering rapporteerde door een nieuw medicijn in vergelijking met placebo. In 2013 was dat 9 procent.

Hieruit bleek niet dat de medicijnen erger werden, maar dat de placeborespons in de loop van de tijd groter werd, maar alleen in de VS, legt Jeffrey Mogil uit, de pijnonderzoeker van de McGill University. mede-ontdekker van de trend. En het wordt niet alleen sterker in pijnmedicatie. Placebo's winnen ook aan kracht in antidepressiva en antipsychotische onderzoeken.

Het placebo-effect is het meest interessante fenomeen in de hele wetenschap, zegt Mogil. Het bevindt zich op het precieze raakvlak van biologie en psychologie en is onderhevig aan alles, van de drugsadvertenties die we zien tot onze interacties met zorgverleners tot de duur van een klinische proef.

Wetenschappers hebben deze ongelooflijk complexe interface de afgelopen 15 jaar tot in detail bestudeerd en ze ontdekken dat suikerpillen vreemder en nuttiger zijn dan we ons eerder hadden voorgesteld. De nieuwe wetenschap van placebo brengt een nieuw inzicht in waarom alternatieve behandelingen - zoals acupunctuur en reiki - sommige mensen helpen. En het zou ons mogelijk ook in staat kunnen stellen om op een dag kleinere doses pijnstillers voor te schrijven om de pijn aan te pakken opioïde crisis die momenteel Amerika teistert.

Het meest leerzame is dat de wetenschap ontdekt dat, aangezien we een medicijn niet kunnen scheiden van het placebo-effect, we het niet in ons voordeel moeten gebruiken?

Er is niet één placebo-respons. Het is een familie van overlappende psychologische verschijnselen.

Geloof is het oudste medicijn dat de mens kent.

Al millennia lang wisten artsen, zorgverleners en genezers dat schijnbehandelingen zorgden voor tevreden klanten. Thomas Jefferson verwonderde zich zelf over het genie achter de placebo. Een van de meest succesvolle artsen die ik ooit heb gekend, heeft me verzekerd dat hij meer broodpillen, druppels gekleurd water, poeders van hickory-as gebruikte dan van alle andere medicijnen bij elkaar, schreef Jefferson in 1807. Het was zeker een vrome bedrog.

Tegenwoordig is placebo - Latijn voor ik zal behagen - veel meer dan een vrome oplichterij.

Zoals Ted Kaptchuk van Harvard, die wordt beschouwd als een van 's werelds toonaangevende experts op het gebied van placebo, me in een recent interview , gaat de studie van het placebo-effect om erachter te komen wat het is waar gewoonlijk geen aandacht aan wordt besteed in de geneeskunde - het ongrijpbare dat we vaak vergeten als we vertrouwen op goede medicijnen en procedures. Het placebo-effect is een surrogaatmarker voor alles rondom een ​​pil. En dat omvat rituelen, symbolen, dokter-patiënt ontmoetingen.

En het is niet zomaar een ding. Ik zie het placebo-effect als een soort losse familie van verschillende fenomenen die door deze term gewoon in een juk worden samengevoegd, zegt Franklin Miller, een gepensioneerde bio-ethicus van de NIH die een boekwerk over dit onderwerp heeft uitgegeven. Vroeg of laat zullen we de term kwijtraken, zegt hij, en zullen we specifieker praten over elk van de componenten ervan.

De familie van placebo-effecten varieert van gezond verstand tot sommige hoofdkrakers. Laten we beginnen met de eenvoudigste.

1) Regressie naar het gemiddelde

Wanneer mensen voor het eerst naar een arts gaan of aan een klinische proef beginnen, kunnen hun symptomen bijzonder slecht zijn (waarom zouden ze anders naar behandeling hebben gezocht?). Maar in het natuurlijke verloop van een ziekte kunnen de symptomen vanzelf beter worden. In klinische depressiestudies vinden onderzoekers bijvoorbeeld: in de omgeving van een derde van de patiënten wordt beter zonder medicijnen of placebo. Met andere woorden, de tijd zelf is een soort placebo die geneest.

hoe ga je dood terwijl je aan de beademing ligt?

Suikerpillen en actieve medicijnen kunnen beide de manier veranderen waarop patiënten symptomen melden.

2) Bevestigingsbias

Een patiënt hoopt misschien beter te worden als ze in behandeling zijn, dus ze zullen hun focus veranderen. Ze zullen meer aandacht besteden aan tekenen dat ze beter worden en negeren tekenen dat ze slechter worden. (Er is relatief gezien de Hawthorne-effect: we veranderen ons gedrag als we weten dat we in de gaten worden gehouden.)

Maar zoals we hebben gezien, is het placebo-effect meer dan alleen een vooroordeel. Er is ook:

3) Verwachtingen en leren

De placebo-respons is iets dat we leren via oorzaak en gevolg. Als we een actief medicijn nemen, voelen we ons vaak beter. Dat is een herinnering die we opnieuw bekijken en opnieuw creëren wanneer we een placebo gebruiken.

Luana Colloca , een arts en onderzoeker aan de Universiteit van Maryland, heeft een aantal onderzoeken naar dit fenomeen uitgevoerd. En ze gaan meestal als volgt: ze zal vaak een studiedeelnemer aansluiten op een elektroshockmachine. Voor elke sterke, pijnlijke schok laat ze een rood lampje knipperen op een scherm waar de deelnemer naar kijkt. Bij lichte schokken laat ze een groen licht knipperen. Aan het einde van het experiment, wanneer de deelnemers het groene licht zien, voelen ze minder pijn, zelfs als de schokken op de hoogste stand staan.

De les: we krijgen aanwijzingen over hoe we moeten reageren op pijn - en medicijnen - uit onze omgeving.

Neem morfine, een krachtig medicijn dat direct inwerkt op neurochemische receptoren in de hersenen. Je kunt er verslaafd aan raken. Maar de pijnstillende werking ervan groeit als we weten dat we het nemen en weten dat een zorgzame professional het ons geeft.

Studies tonen aan dat postoperatieve patiënten van wie de pijnstillers op een niet nader genoemd tijdstip door een verborgen robotpomp worden gedistribueerd twee keer zoveel drugs om hetzelfde pijnstillende effect te krijgen als wanneer het medicijn wordt geïnjecteerd door een verpleegster die ze konden zien. Dus het besef dat je iets krijgt dat pijn zou moeten verlichten, lijkt van invloed te zijn op de perceptie dat het werkt.

De pijnverlichting is sterker en directer wanneer morfine in de open lucht wordt geïnjecteerd.

The Lancet Neurologie

Het onderzoek suggereert ook dat nep-operaties - waarbij artsen enkele incisies maken maar eigenlijk niets veranderen - een nog sterkere placebo zijn dan pillen. Een systematische 2014 beoordeling van de operatie-placebo's ontdekte dat de nep-operatie 75 procent van de tijd tot verbeteringen leidde. In het geval van operaties om pijn te verlichten, één meta-review gevonden in wezen geen verschil in resultaten tussen de echte operaties en de nep-operaties.

Er bestaat zoiets als het nocebo-effect: waarbij negatieve verwachtingen ervoor zorgen dat mensen zich slechter gaan voelen. Sommige onderzoekers denken dat dit de rage is van het glutenvrije dieet. Mensen hebben een negatieve verwachting ontwikkeld dat het eten van gluten hen een slecht gevoel geeft. En dat doet het ook, ook al hebben ze misschien geen biologische glutengevoeligheid.

4) Farmacologische conditionering

Dit is waar de dingen een beetje raar worden.

Plaats heeft veel onderzoeken uitgevoerd waarbij een patiënt gedurende meerdere dagen een medicijn gebruikt om pijn te bestrijden of de symptomen van de ziekte van Parkinson aan te pakken. Op een dag zal ze de patiënt heimelijk overschakelen naar een placebo. En ziedaar, ze voelen nog steeds helende effecten.

Op die vijfde dag lijkt het erop dat de placebo een soortgelijke reactie in de hersenen veroorzaakt als het echte medicijn. Je kunt hersenlocaties zien die geassocieerd zijn met chronische pijn en chronische psychiatrische ziekten, alsof er medicijnen in het systeem zitten, zegt ze. Bijvoorbeeld, Plaats heeft ontdekt dat individuele neuronen in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson nog steeds zullen reageren op placebo's alsof het echte geneesmiddelen tegen Parkinson zijn nadat een dergelijke conditionering heeft plaatsgevonden.

De hersenen kunnen leren om het nemen van een pil te associëren met verlichting en dezelfde hersenchemicaliën te produceren wanneer het medicijn wordt vervangen door een placebo.

Wat is hier aan de hand? Aan het leren. Net zoals de honden van Pavlov leerden het geluid van een bel te associëren met eten en vol verwachting begonnen te kwijlen, zo leren onze hersenen het nemen van een pil te associëren met verlichting, en beginnen ze de hersenchemicaliën te produceren om die verlichting op gang te brengen.

Deze farmacologische conditionering werkt alleen als het medicijn inwerkt op een proces dat de hersenen van nature kunnen doen. Je kunt pijnverlichting conditioneren omdat er endogene pijnstillende mechanismen zijn, zegt Miller. Pijnstillers activeren het opioïde systeem in de hersenen. Het nemen van een pil waarvan je denkt dat het een pijnstiller is, kan dat systeem (in mindere mate) activeren.

En sommige onderzoeken suggereren dat de krachten van het placebo-effect mogelijk verder gaan dan de hersenen.

Onderzoekers hebben gearomatiseerde dranken gebruikt om een ​​immuunrespons op placebo te conditioneren.

In een onderzoek uit 2012 , kregen de deelnemers een paar dagen een zoet drankje samen met een pil die een immuunonderdrukkend medicijn bevatte. Zonder kennisgeving werd het medicijn op een van de proefdagen verwisseld met placebo. En hun lichaam vertoonde nog steeds een verminderde immuunrespons. Hun lichaam had geleerd de zoete drank te associëren met een verminderde productie van interleukine, een sleuteleiwit in ons immuunsysteem, dat in veel cellen buiten de hersenen .

Resultaten zoals deze laten zien dat we het hebben over een neurobiologisch fenomeen, Plaats zegt.

5) Sociaal leren

Wanneer studiedeelnemers zien een andere patiënt verlichting krijgen van een placebobehandeling (zoals in het hierboven beschreven elektroshock-experiment), hebben ze een grotere placebo-respons wanneer ze zijn aangesloten op de machine.

6) Een menselijke connectie

Het prikkelbare darm syndroom is een ongelooflijk moeilijk te behandelen aandoening. Mensen met het leven met slopende maagkrampen, en er zijn weinig effectieve behandelingen. En artsen zijn niet zeker van de onderliggende biologische oorzaak.

Het is het soort aandoening dat soms wordt bespot als alles in hun hoofd, of een diagnose die wordt gegeven wanneer alle andere falen. In de vroege jaren 2000, Harvard's Ted Kaptchuk en collega's een experiment uitgevoerd om te zien of gewoonlijk ongrijpbare eigenschappen zoals warmte en empathie ervoor zorgen dat patiënten zich beter voelen.

In het experiment werden 260 deelnemers verdeeld in drie groepen. Eén groep kreeg schijnacupunctuur van een beoefenaar die extra tijd nam om de patiënt te vragen naar hun leven en worstelingen. Hij of zij deed zijn best om dingen te zeggen als: ik kan begrijpen hoe moeilijk IBS voor u moet zijn. Een tweede groep kreeg schijnacupunctuur van een beoefenaar die minimaal praatte. Een derde groep werd zojuist op een wachtlijst gezet voor behandeling.

Een hulpverlener kan een sterkere placebo-respons creëren dan een apathische.

De warme, vriendelijke acupuncturist was in staat om symptomen beter te verlichten. Deze resultaten geven aan dat factoren als warmte, empathie, duur van interactie en het uiten van positieve verwachtingen inderdaad een significante invloed kunnen hebben op de klinische uitkomst, concludeerde de studie.

Deelnemers in de augmented conditie - degene waarin de zorgverleners extra oplettend waren - rapporteerden betere resultaten aan het einde van de drie weken durende proef, vergeleken met zowel deelnemers die een normale behandeling kregen als degenen die op behandeling wachtten.

BMJ

Dit is misschien wel het minst begrepen onderdeel van placebo: het gaat niet alleen om pillen. Het gaat over de omgeving waarin een pil wordt ingenomen. Het gaat over de persoon die het je heeft gegeven - en de rituelen en ontmoetingen die ermee gepaard gaan.

Wat placebo's wel en niet kunnen, doen

Placebo's lijken de grootste macht te hebben over symptomen die zich op de duistere grens tussen fysiek en psychisch bevinden.

tot 2010 systematische herziening keek naar 202 geneesmiddelenonderzoeken waarbij een placebogroep werd vergeleken met patiënten die geen placebo of actief geneesmiddel kregen. En het bleek dat placebo's de naald lijken te verplaatsen naar pijn, misselijkheid, astma en fobieën, met meer inconsistente resultaten voor uitkomsten zoals roken, dementie, depressie*, obesitas, hypertensie, slapeloosheid en angst. (*Apart literatuuronderzoek over medicijnen tegen depressie doen het is een effect van placebo vinden in vergelijking met geen behandeling.)

waarom is de Amerikaanse politie zo gemilitariseerd?

Het lijkt alsof placebo gebruikmaakt van een familie van psychologische en hersenprocessen, iets waarvoor we zijn geëvolueerd, zegt Tor Wager, een neurowetenschapper aan de Universiteit van Colorado in Boulder die co-auteur is van veel van de belangrijkste artikelen over de neurowetenschap van placebo. Neem pijn als voorbeeld. Als je op iets scherps stapt, krijg je pijn in je voet. Hoe moet je daar nu op reageren? Nou, als je op de vlucht bent voor een aanval, wil je dat niet eens voelen. Je blijft doorgaan.

Een andere manier om erover na te denken: Placebo's passen onze ervaring van symptomen aan, niet hun onderliggende oorzaken.

Een elegante studie uit 2011 illustreert dit. In het experiment werden astmapatiënten willekeurig ingedeeld in drie groepen: De ene groep kreeg een inhalator met albuterol, een medicijn dat de luchtwegen opent. Een andere groep kreeg een inhalator met een placebo. Een derde groep kreeg schijnacupunctuur (wat betekent dat de naalden werden teruggetrokken voordat ze de huid raakten). Een vierde kreeg niets. De auteurs van het onderzoek evalueerden de longfunctie op twee maatstaven: zelfrapportage van de patiënten over hun astmasymptomen en een objectieve maatstaf voor het functioneren van de longen.

Als je zelfrapportage gebruikt, lijkt het alsof de placebo, albuterol en schijnacupunctuur allemaal even effectief zijn.

De objectieve maatstaf toont echter alleen de albuterol verbeterde luchtstroom. (FEV is een maat voor de longfunctie.)

Wat niet wil zeggen dat de zelfgerapporteerde verbetering ten opzichte van placebo er niet toe doet. Bij veel ziekten zouden patiënten graag een grotere kans krijgen om hun symptomen te negeren.

In alle objectief meetbare ziekten, zoals kanker en zelfs hartaandoeningen, zijn er componenten die niet [objectief meetbaar] zijn, zegt Kaptchuk. En het zijn die symptomen die de belangrijkste doelen zijn om met placebo te behandelen.

Placebo kan alleen symptomen helpen die door de geest kunnen worden gemoduleerd. Er zijn echte grenzen aan wat je kunt conditioneren, zegt Miller. Je kunt bijvoorbeeld de kankerdodende effecten van chemotherapie niet conditioneren. Ons lichaam produceert geen kankerdodende chemicaliën.

Er zijn aanwijzingen dat placebo's daadwerkelijk opioïden in de hersenen afgeven

In de afgelopen 15 jaar hebben wetenschappers enkele van hun meest interessante ontdekkingen gedaan door te kijken hoe placebo's een krachtige invloed hebben op de hersenen.

Toen ik voor het eerst placebo-effecten begon te bestuderen, leek het een beetje op magie - om de een of andere reden bootsten je hersenen een medicijnreactie na, zegt Wager. De grootste verandering op dit gebied in de afgelopen 15 jaar is dat neurowetenschappers de onderliggende neurale mechanismen beginnen bloot te leggen die de placeborespons creëren.

Placebo's, zo hebben onderzoekers ontdekt, leiden in feite tot de uitgave van opioïden en andere endorfines (chemicaliën die pijn verminderen) in de hersenen. Andere bevindingen:

hoe een influencer te worden en geld te verdienen?
  • Geneesmiddelen die de effecten van opioïden tenietdoen, zoals: naloxon - ook het placebo-effect tegengaan, wat aantoont dat placebo's inderdaad een rol spelen in de natuurlijke pijnbeheersingscircuits van de hersenen.
  • De periaqueductale grijze stof, een gebied van de hersensleutel voor pijnbeheersing, vertoont verhoogde activiteit onder placebo. Regio's van het ruggenmerg die reageren op pijn laten zien afgenomen activiteit onder placebo, wat suggereert dat het gevoel van pijn of onze perceptie ervan verminderd is onder placebo.
  • Patiënten met de ziekte van Alzheimer beginnen een verminderde placebo-respons te vertonen. Het is waarschijnlijk te wijten aan de degradatie van hun frontale kwabben, het gebied van de hersenen dat onze subjectieve ervaring van de wereld helpt sturen.

Ons begrip van dit alles is verre van volledig, zegt Wager. Ten eerste begrijpen onderzoekers nog steeds niet helemaal hoe de hersenen pijn verwerken. Veel van de hersengebieden die betrokken zijn bij de placebo-respons spelen ook een rol bij emoties. We weten dus nog niet of placebo ons gevoel van pijn daadwerkelijk vermindert, of alleen onze interpretatie ervan. (Ook, zoals bij veel neurowetenschappelijke onderzoeken, kan een hersengebied oplichten in een experiment, maar het is echt heel moeilijk om te weten wat er precies aan de hand is.)

Dus wat we eigenlijk uit die onderzoeken zouden moeten concluderen, is zoiets als 'placebo beïnvloedt de pijn die je meldt', zegt Wager. Wat betekent pijn voor jou? Dat is een beslissing die in je hersenen in verschillende circuits wordt genomen, en dat is essentieel voor placebo.

Je kunt mensen vertellen dat ze een suikerpil nemen voor hun ziekte, en ze zullen zich nog steeds beter voelen

Kaptchuk heeft decennialang het placebo-effect bestudeerd en er was altijd iets wat hem dwarszat: bedrog. Placebo-onderzoeken hebben lang vertrouwd op dubbelblinde procedures. Het zorgt voor wetenschappelijke nauwkeurigheid, maar houdt patiënten in het ongewisse over wat ze daadwerkelijk nemen.

Ongeveer vijf jaar geleden zei ik tegen mezelf: 'Ik ben het echt zat om onderzoek te doen waarvan mensen zeggen dat het gaat over bedrog en mensen bedriegen', zegt hij.

Dus hij wilde zien: kon hij een placebo-respons opwekken, zelfs als hij de patiënten vertelde dat ze een placebo gebruikten?

Zijn eigen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonden aan dat het geven van open-label placebo's aan patiënten - suikerpillen waarvan de artsen toegeven dat het suikerpillen zijn - verbeterde symptomen van bepaalde chronische aandoeningen die voor artsen het moeilijkst te behandelen zijn, waaronder: prikkelbare darm syndroom en onder rug pijn . En hij vraagt ​​zich af of chronische vermoeidheid - een moeilijk te definiëren, moeilijk te behandelen, maar nog steeds slopende aandoening - een goed toekomstig doelwit voor dit onderzoek zal zijn.

Onze patiënten vertellen ons dat het gek is, zegt hij. De dokters vinden het gek. En we doen het gewoon. En we hebben goede resultaten geboekt.

Kaptchuks werk voegt een paar nieuwe mysteries toe aan het placebo-effect. Ten eerste zegt hij dat het placebo-effect geen verwachtingen van de patiënt vereist om een ​​positief resultaat te laten werken. Al mijn patiënten zijn mensen die al bij veel artsen zijn geweest. Ze hebben geen positieve verwachtingen over beter worden, zegt hij. Ze zijn al bij 10 dokters geweest.

Colloca heeft een andere interpretatie van zijn resultaten. Ze zegt dat er een verschil is tussen geloof en verwachting, dus hoewel de patiënten misschien niet geloven dat de pil zal werken, verwachten ze toch onbewust dat het zal werken.

Dat komt omdat, zegt ze, ze nog steeds een diepgeworteld geconditioneerd geheugen hebben voor wat het betekent om een ​​pil te nemen. Ze hebben een geconditioneerd geheugen voor wat het betekent om onder de hoede van een ander te zijn. En die herinnering is inderdaad een verwachting die het pijnstillende effect in de hersenen op gang kan brengen. Ze hoeven niet te weten dat het gebeurt.

Sommige artsen vragen zich af of placebo's kunnen worden geïntegreerd in de reguliere geneeskunde

De onderzoekers die ik voor dit verhaal heb gesproken, zijn over het algemeen optimistisch dat deze ontdekkingen kunnen worden gebruikt in de klinische omgeving. Er is hier nog veel werk te doen, en sommige bevindingen zijn zeker gemakkelijker te implementeren dan andere. We zouden bijvoorbeeld kunnen beginnen met artsen eraan te herinneren dat ze pijn kunnen verlichten door simpelweg warm en zorgzaam voor hun patiënten te zijn.

Colloca vraagt ​​zich af of het placebo-effect ook kan worden benut, zodat de miljoenen die met chronische pijn leven dezelfde therapeutische effecten kunnen voelen met een lagere dosering van opioïde behandelingen die beide ineffectief en dodelijk .

De Miller van de NIH zegt dat het te vroeg is om placebo's voor te schrijven of het effect te gebruiken om de dosering van een medicijn te verlagen. Ten eerste zijn de meeste van deze onderzoeken van korte duur en worden ze uitgevoerd met gezonde vrijwilligers, niet met echte patiënten.

Er is nog veel dat we niet weten, zegt hij. Zoals bijwerkingen: net zoals een placebo een medicijn kan nabootsen, kan het ook een bijwerking nabootsen. We hebben niet het soort onderzoeken gedaan dat aangeeft dat u therapeutisch voordeel kunt behouden met een lagere last van bijwerkingen.

Meer in het algemeen, zegt Kaptchuk, zien onderzoekers de placebo al jaren als een hindernis die moet worden genomen om een ​​goed medicijn te produceren. Maar placebo is niet alleen een hindernis. Het is eigenlijk het water waar medicijnen in zwemmen, zegt hij. Ik zou graag zien dat de kern van mijn onderzoek de kunst van de geneeskunde verandert in de wetenschap van de geneeskunde.